약물유전체학은 최근 인간게놈 프로젝트의 완성과 함께 새롭게 대두되고 있는 분야이다. 흔히 SNP라고 불리어지는 단일염기다형성의 연구가 주요한 약물유전학연구의 내용이지만 약물유전체학은 약물에 의해 변화되어 지는 모든 유전자 발현의 차이와 이를 이용한 맞춤약의 실현과 신약개발이 주요한 내용이다. 약물유전체학의 발전과 더불어 우리는 머지않는 미래에 약물효과를 예측하는 약물치료가 가능하게 될 것으로 믿으며 의학연구에 신기원을 이룰 것으로 생각한다.
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차례

제1장  약물유전체학 개요: 약속과 기회 그리고 한계 1
  개 요 1
   1.1  약물유전학 - 약물유전체학의 근원 1
   1.2  약물유전체학 - 단순한 약리유전체학이 아니다 3
      1.2.1  약물반응의 유전적 양상   3
      1.2.2  유전자 발현에 있어서의 약물 효과 4
      1.2.3  약물 발견과 개발에서의 약물유전체학 5
   1.3  약물유전체학 - 희망인가 혹은 과장인가? 5
   1.4  참고문헌 7

제2장   인간 게놈  9
  개 요   9
   2.1  서론 9
   2.2   Expressed Sequence Tags (ESTs)와 수리생물학; 현대 유전체학의 기초 10
   2.3  미생물 유전체학 12
      2.3.1  전체 게놈의 수리적 분석 13
      2.3.2  비교 유전체 분석 13
   2.4  숙주와 병원균과의 관계에 영향을 미치는 유전체적 차이 18
          미래의 전체 게놈을 기초로 한 약리학에 대한 모형 18
   2.5  인간 게놈에서 얻어지는 더 많은 교훈들  22
      2.5.1  단백질을 코딩하는 유전자  22
      2.5.2  반복 요소  23
      2.5.3  게놈 복제 24
      2.5.4  프로테움의 분석 25
      2.5.5  DNA 변형 26
   2.6  게놈의 미래에서 생물학적 복잡성과 의학의 역할 28
   2.7  결론 29
   2.8  참고문헌 30

제3장  약물 반응의 유용한 표식자로서의 단일염기다형성 35
  개 요  35
   3.1  서론 35
   3.2  약물유전체학에서 단일염기다형성을 이용한 두 가지 전략 36
      3.2.1  후보 유전자들의 연구 36
      3.2.2  전체 유전체 연관비평형 지도화 연구 38
      3.2.3  후보 유전자와 전체 유전체 연관비평형 지도작성의 비교  41
   3.3  약물 유전체 연구에 있어서 얼마나 많은 단일염기다형성이 필요하며, 어떤한 종류들이 유용할까 42
      3.3.1  위치 42
      3.3.2  빈도 43
      3.3.3  Haplotype 분석 44
      3.3.4  전체 유전체 연관비평형 지도작성 연구에서 요구되는 단일염기다형성의 수 47
   3.4  약물유전체 분석을 위한 연구 디자인 47
      3.4.1  약물유전체학에서의 독특한 도전들 47
      3.4.2  임상 시험, 환자-대조군 연구, 코호트 연구 48
   3.5  약물유전체 연구에서 분석적 문제 49
      3.5.1  표본 크기와 연관비평형 효과 49
      3.5.2  다중 가설 검정  50
      3.5.3  유전자-약물 상호작용 51
   3.6  약물유전체 표식자의 개발 52
   3.7  결론 53
   3.8  참고문헌 54

제4장  약물유전체학에서의 연합연구 57
  개 요  57
   4.1  서론  57
   4.2  약물 반응에서의 다양성과 부작용: 유전적 요소의 영향 58
   4.3  약물 치료 결과에 영향을 주는 다양한 유전적 요인 60
      4.3.1  배경 60
      4.3.2  간 대사 효소 60
      4.3.3  수송체 61
      4.3.4  혈장결합단백질  62
      4.3.5  약물 타겟  62
   4.4  약물유전체학에서의 연합 연구   63
      4.4.1  연합 연구의 원리 63
      4.4.2  연구 디자인  64
      4.4.3  직접적인 접근법 - 가설에 의한 전략  66
      4.4.4  간접적 접근법: 가설 생성 전략 66
   4.5  단일염기다형성 지도의 조합  68
   4.6  약물유전체 연합 연구를 위한 방법들 69
      4.6.1  후보 유전자 69
      4.6.2  광범위 게놈 검사 71
   4.7  약품 연구개발에서 약물유전체학의 예상되는 혜택들 72
      4.7.1  배경 72
      4.7.2  새로운 표적의 확인 72
      4.7.3  전임상 개발 단계 74
      4.7.4  판매전 임상시험 74
      4.7.5  단계4, 시판 후 단계 75
      4.7.6  개개인의 약물 표적화 75
4.8  결론 76
4.9  참고문헌 78

제5장  약물작용 및 독성에 대한 이해를 돕는 유전체학의 응용 83
  개 요 83
   5.1  제반 기술 83
      5.1.1  유전체학  83
      5.1.2  단백체학  85
      5.1.3  생물정보학  85
  5.2  제약 과정 89
  5.3  제약 산업에의 적용 91
      5.3.1  생물학과 질병에 대한 이해 92
      5.3.2  표적 규명 및 확인 101
      5.3.3  후보약물의 규명 및 최적화 103
      5.3.4  안전성과 독성학 연구 105
   5.4  의학 연구 커뮤니티에서의 응용 107
   5.5  결론 109
   5.6  참고문헌 110

제6장  약물 개발과 치료에서 약물유전체학의 역할 127
   6.1  서론 127
   6.2  용어의 정의 127
      6.2.1  약물유전체학 127
      6.2.2  약물유전학 128
   6.3  약물유전체학: 더 빠르고 더 효과적인 새로운 신약 발견 129
   6.4  약물유전학: 환자에게 더 집중된, 더 효과적인 약물  130
      6.4.1  유전자와 환경 130
      6.4.2  체계적인 분류를 하려는 시도 130
   6.5  약품의 효능 및 안전성 비교를 위한 약물유전학적 테스트 138
   6.6  약물유전학의 윤리적, 사회적 측면 139
   6.7  요약 140
   6.8  참고문헌 141

제7장   약물유전체학과 약물 설계  143
  개 요  143
   7.1  서론  143
   7.2  단백질 구조 정보에 대한 필요성 144
   7.3  약물 타겟에서의 단백질 구조와 변이- 문제의 규모 145
   7.4  리간드 결합 부위에 변화를 유도하는 약물 타겟에서의 돌연변이 146
      7.4.1 β2-아드레날린 수용체 146
      7.4.2  STI-571과 BCR-ABL 147
   7.5  HIV에 대한 저항력 148
   7.6  소타겟물질의 in silico 설계 148
   7.7  자동화된 약물 설계 방법들 149
   7.8  구조에 기초한 약물 설계 150
   7.9  리간드에 기초한 약물 설계 154
   7.10  미래의 방향 155
   7.11  결론 156
   7.12  참고문헌 157

제8장  인간 P-Glycoprotein의 약물유전체학 159
  개 요 159
   8.1  서론: 생체이물질의 섭취, 조직 분포 및 배설의 능동 수송기전의 중요성  159
   8.2  인간 MDR1 유전자의 구조 160
   8.3   건강한 조직에서 P-glycoprotein의 발현  161
   8.4  P-glycoprotein의 기능  161
       8.4.1  장내 P-glycoprotein 164
       8.4.2  P-glycoprotein과 뇌혈관 장벽  164
       8.4.3  다른 조직에서의 P-glycoprotein 165
   8.5  MDR1 변이의 확인과 그들의 작용 결과 165
   8.6  MDR1 변이 빈도의 인종간 차이  170
   8.7  MDR1 돌연변이와 특발성 또는 자발성 질환의 잠재적 위험성  171
      8.7.1  P-glycoportein과 궤양성 대장염  171
      8.7.2  P-glycoprotein과 HIV 감염  171
      8.7.3  P-glycoprotein과 신장세포암  172
   8.8  P-glycoprotein 조절의 양상 173
   8.9  결론  174
   8.10  참고문헌 175

제9장 약물 수송체의 약물유전체학  179
  개 요 179
   9.1 서론  179
   9.2  유기 양이온 수송체 펩타이드군 180
      9.2.1  OATP-A 180
      9.2.2   OATP-B 181
      9.2.3   OATP-C 187
      9.2.4   OATP-E 189
      9.2.5   OATP8 189
      9.2.6   Other OATPs 189
   9.3 유기 음이온 수송체군  189
      9.3.1  OAT1 189
      9.3.2  OAT2 190
      9.3.3  OAT3  190
      9.3.4  OAT4 190
   9.4  유기 음이온 수송체군 191
      9.4.1  OCT1 191
      9.4.2  OCT2 191
      9.4.3  OCT3 192
   9.5  새로운 유기음이온 수송체군 192
      9.5.1  OCTN1 192
      9.5.2  OCTN2 192
   9.6  펩타이드 수송체군 193
      9.6.1  Pep T1 193
      9.6.2  Pep T2 193
   9.7  다약제내성 관련 단백 194
      9.7.1  MRP1 194
      9.7.2  MRP2  194
      9.7.3  MRP3 195
      9.7.4  MRP4 195
      9.7.5  MRP5 196
      9.7.6  MRP6 196
   9.8  다약제 내성 (P-glycoprotein)군 197
      9.8.1  MDR1 197
      9.8.2  MDR3 197
      9.8.3  SPGP (BSEP) 197
   9.9  ABC 수송체군 198
      9.9.1  BRCP 198
   9.10  결 론 199
   9.11  참고문헌 200

제10장  천식치료의 약물유전체학  213
  개 요  213
   10.1  서론  213
   10.2  약물유전체 경로와 표현형  214
   10.3  단일염기다형성을 이용한 유전자 연합 연구   216
   10.4  천식 약물유전체학의 이전 연구  217
      10.4.1  천식치료에 쓰이는 β-효현제의 약물유전체학  218
      10.4.2  천식치료에 쓰이는 leukotrienes의 약물유전체학  220
   10.5  통계적 이슈 222
      10.5.1  유전적 이질성과 인구집단 층화  222
      10.5.2  통계적 검정력 223
   10.6  향후 방향과 이슈  224
   10.8  참고문헌 227

제11장  Hydroxy Urea의 표적 혈관 내피세포: 겸상적혈구병 치료전략의 적정성 233
   11.1  Hydroxy Urea 233
   11.2  겸상적혈구병  234
   11.3  겸상적혈구병의 Hydroxy Urea 치료법 236
   11.4  논의점 237
   11.5  실험적 연구 고안 238
   11.6  HU의 주요 효과  238
   11.7  ICAM-1 240
   11.8  ET-1 244
   11.9  결론 245
   11.20  참고문헌 246

제12장  약물유전체학과 복합 심혈관 질환-후보유전자에 대한 임상연구 249
  개 요  249
   12.1  서론 249
   12.2  임상 표현형의 복합성 251
   12.3  한계 251
   12.4  약물 효능에 대한 염기서열 변이의 영향에 대한 연구 252
      12.4.1  Angiotensin I-Converting Enzyme Gene (ACE) 252
      12.4.2  Angiotensinogen 유전자 254
      12.4.3  약물 대사 효소와 약물 수송체 256
      12.4.4  β-아드레날린 수용체의 유전적 다형성 257
   12.5  결론 258
   12.6  참고문헌 259

제13장  지질을 낮추는 약물에 대한 약물유전체학 265
  개 요  265
    13.1  서론  265
    13.2  혈장 지질단백질의 대사작용 266
    13.3  지질을 낮추는 약물에 대한 약물유전체학 267
      13.3.1  담즙산 수지 267
      13.3.2  Fibrates 267
      13.3.3  니아신(니코틴 산) 269
      13.3.4  프로부콜 269
      13.3.5  HMG-CoA 환원효소 억제제 (Statins) 269
   13.4  결론 274
   13.5  참고문헌 275

제14장   암 치료에서의 항암화학요법 약물의 약물유전체학 281
  개 요 281
   14.1  암의 약리학적인 치료와 약물유전체학의 중요성 281
   14.2  암 화학요법후 독성의 약물유전학적 결정요인 283
      14.2.1  6-Mercaptopurine과 TPMT 약물유전학 283
      14.2.2  5-Fluorouracil과 DPD 약물유전학 287
      14.2.3  Irinotecan과 UGT1A1 약물유전학 290
      14.2.4  Amonafide와 NAT2 약물유전학 294
     14.2.5  CMF regimen으로 치료 받는 유방 암 환자에서 나타나는 MTHFR 유전자 다형성  296
   14.3  암 화학치료 후 반응의 약물유전학적 결정인자 298
      14.3.1  암 화학요법에서의 glutathione-S-transferase 변이 298
      14.3.2  Thymidylate synthase 유전자 promoter 다형성과 5-fluorouracil에 기초한 화학요법에 대한 반응 300
   14.4  결론 301
   14.5  참고문헌 303

제15장  혈액뇌장벽의 약물유전체학 311
  개 요 311
   15.1  혈액뇌장벽의 약물유전체학을 구성하는 기본개념 312
      15.1.1  두 장벽 312
      15.1.2  혈액뇌장벽의 구성요소 313
   15.2   혈액뇌장벽의 약물유전체학에 대한 주요 유전자와 단백질 표적 319
      15.2.1  혈액뇌장벽에서의 약물대사효소   319
      15.2.2  혈액뇌장벽에 대한 약물-운반 수송체 321
      15.2.3  혈액뇌장벽에서의 치밀이음부, 수용체와 세포의 Cross-Talk 326
   15.3  혈액뇌장벽의 약물유전체학 328
      15.3.1  혈액뇌장벽의 약물유전체학에 대한 목표들 328
      15.3.2  현재의 실험적 접근과 그들의 한계 328
   15.4  결론 331
   15.5  참고문헌 333

제16장   약물유전체학과 신경계 질환의 치료 337
  개 요  337
   16.1  서론  338
   16.2  약물유전체학의 접근법 339
      16.2.1  약물 반응 유전자  339
      16.2.2  인구 구조와 다양한 약물 반응 341
      16.2.3  연합 연구와 신경계의 약물유전체학 343
   16.3  결론 345
   16.4  참고문헌 346

제17장  퇴행성 신경질환의 약물유전체학 : 그 예와 전망 347
  개 요  347
   17.1  퇴행성 신경질환에서 신경세포사멸의 기전; 일반적인 개념  347
      17.1.1  세포사멸  348
      17.1.2  흥분성독성: 글루타메이트 수용체에 대한 직접 및 간접 자극  350
      17.1.3  자가분해  351
      17.1.4  세포사멸의 약물유전체학: 세포에서 뇌까지의 기전 352
   17.2  퇴행성 신경질환  352
      17.2.1  헌팅턴병  353
      17.2.2  파킨슨병  356
   17.3  퇴행성 신경질환 약물유전체학의 전망  359
   17.4  결론  360
   17.5  참고문헌 362

제18장  정신의학에서의 약물유전학 : 정신분열병의 치료결과에 관한 예측 367
  개 요 367
   18.1  서론 367
   18.2  정신분열병과 약물치료 : 주요 정신 질병의 사례 368
   18.3  Clozapine 약물반응의 약역학 369
   18.4  Clozapine 약물반응의 약동학 370
   18.5  지연성 운동장애 371
   18.6  체중증가 372
   18.7  결론과 앞으로의 방향 373
   18.8  참고문헌 374

제19장  주요 우울증과 항우울제 치료의 약물유전체학 379
  개 요  379
   19.1  서론 379
   19.2  임상적 측면 380
   19.3  우울증의 약리학 385
   19.4  치료 표적물질들 386
   19.5  우울증의 약물유전체학 : 신약개발의 잠재력 386
   19.6  우울증의 약물유전체학 : 개인에 대한 맞춤치료  387
   19.7  Serotonin 수송체 유전자 388
   19.8  부가적인 표적 물질 389
   19.9  Cytochrome P450계- 약물대사 효소 390
   19.10  윤리적 고려 391
   19.11  결론 392
   19.12  참고문헌 393

제20장  양극성 장애의 약물유전체학 395
  개 요  395
   20.1  서론 395
   20.2  기분 안정제가 immediate early gene에 미치는 영향 398
  20.3  기분안정 물질에 의해 발현이 조절되는 유전자를 밝혀내기 위한 RT-PCR mRNA Differential Display 검색 전략의 사용 399
   20.4  기분안정제의 표적물질로서의 주요 세포보호 단백질 bcl-2의 발견 401
   20.5  설치류 동물의 mRNA RT-PCR 연구에서 비롯된 인간 임상연구 403
   20.6  기분안정제에 의한 mRNA 결합과 안정 단백질의 발현 조절 406
      20.6.1  RNA 결합 단백질에 의한 mRNA 안정성 조절 406
   20.7  양극성 장애의 약물유전체학 : 종합 409
   20.8  결론 410
   20.9  참고문헌 411

제21장  알코올리즘의 약물유전체학 415
  개 요 415
   21.1  서론 415
   21.2  정의와 진단기준  416
   21.4  대뇌에서 에탄올의 약역학적 효과 418
   21.5   alcohol/aldehyde dehydrogenase의 구조적, 약동학적 특징 418
      21.5.1  알코올 dehydrogenase 419
      21.5.2  Aldehyde dehydrogenase 421
   21.6  게놈구조와 ADH, ALDH 유전자의 규칙 422
      21.6.1 ADH 유전자 422
      21.6.2  ALDH 유전자 424
   21.7  알코올과 관련된 표현형을 위한 유전체 검색  426
   21.8  동물모델안의 알코올 관련 표현형에 영향을 주는 QTL의 게놈 스크린 427
   21.9  설치류의 알코올 관련 표현형을 위한 게놈스크린 427
   21.10  ADH와 ALDH2의 약물유전체학, 알코올을 마시는 행위, 알코올리즘과 알코올의 전신효과의 임상적 상관관계 429
      21.10.1  알코올리즘 430
      21.10.2  알코올성 간 질환 430
      21.10.3  암 431
      21.10.4  심장 질환 431
      21.10.5  태아 알코올 증후군 432
   21.11  결론 433
   21.12  참고문헌 434

제22장  담배중독의 약물유전체학 439
  개 요 439
   22.1  니코틴중독의 신경생리학적 근거 439
   22.2  유전적 변이와 흡연의 질병 소인 441
      22.2.1  대뇌 도파민기능에 영향을 주는 대립유전자 442
      22.2.2  사이토크롬 P450 효소의 유전적으로 결정된 변이들과 담배의존 사이의 관계 443
   22.3  담배의존성 조사를 위한 게놈연구 446
      22.3.1  니코틴의존에 대한 민감성에 연결된 게놈 영역 447
      22.3.2  연관연구를 위한 쌍이 혹은 다중 대립유전자의 표지자들 447
      22.3.3  미래의 게놈연구 447
   22.4  동물모델로부터 니코틴중독의 게놈 기초를 위한 증거 448
   22.5  니코틴중독의 치료를 위한 약물유전체학의 적용 449
      22.5.1  약물치료를 위한 새로운 방향과 흥분되는 치료의 작용 기전 450
      22.5.2  흡연자들의 습관에 대한 분자생물학적 기본에 따른 흡연자들의 분류 450
      22.5.3  치료의 통제를 위한 투약의 정확한 결정 451
      22.5.4  담배의존에 대한 “최소 단일염기다형성 세트”와 초고속대용량 유전자형 분석의 필요  451
   22.6  결론 452
   22.7  참고문헌 454

제23장  아편계의 약물유전체학  457
  요 약 457
   23.1 서론 457
   23.2  아편 수용체의 클로닝 458
   23.3  아편 수용체의 분포 459
      23.3.1  μ 수용체 459
      23.3.2  δ 수용체 461
      23.3.3  κ 수용체 461
   23. 4  아편수용체 클론의 약리학적 특성 462
   23. 5  아편수용체 클론의 기능적 특성 463
   23.6  아편제제 수용체에의 G 단백질 결합 463
   23.7  아편 수용체의 조절  466
      23.7.1  μ 수용체   466
      23.7.2  δ 수용체  468
      23.7.3  κ 수용체 469
   23.8  클론된 아편계 수용체들의 구조-기능 분석 470
      23.8.1  아편계 수용체들의 점 돌연변이 470
   23.9  잡종 아편 수용체 472
      23.9.1  κ 수용체 472
      23.9.2  δ 수용체 474
      23.9.3  μ 수용체 474
   23.10  opiate 수용체의 C 말단  475
   23.11  앞으로 나아갈 방향 476
   23.12  참고문헌 477
제24장   약물유전체학과 인종 다양성  485
  개 요 485
   24.1  약물의 대사 및 분배에서의 유전적 변이  485
   24.2  약물의 분배와 인종 다양성  486
   24.3  다형 유전자들과 인종의 다양성  487
      24.3.1  대립유전자 빈도에 있어 인종차의 원인  487
      24.3.2  유전적 다형성에 대한 분자적 역사추적  488
   24.4  인구 집단내의 약물유전체학적 다형성의 변이성  488
      24.4.1  아프리카에 사는 아프리카인의 결과로부터 아프리카계 미국인의 자료를 해석하기  489
   24.5  서로 다른인종간의 치료에 대한 약물유전체학적 접근의 적절성  489
   24.6  TPMT (Thiopurine methyltransferase Alleles) 대립형질의 인종간 다양성  490
      24.6.1  약물 수송에 대한 약물유전학에 있어서의 인종의 영향  495
   24.7  약물치료표적에서의 인종의 다양성  497
      24.7.1  주요 세 인종 그룹 (아프리카인, 아시아인, 코카시아인)에 대한 돌연변이 대립형질간의 대조  501
      24.7.2  가나인들에서의 CYP3A4와 MDR1 변이 유전자형  502
   24.8  보건학적 도구로서의 약물유전체학 504
   24.9  약물유전체학에 대한 과학분야외의 도전  504
   24.10  결론  505
   24.11  참고문헌 506

제25장   약물유전체학
              유전학적인 차이에 기초해 약물에 대한 공평성을 확보하는 것 511
  개 요 511
   25.1  약물유전체학과 집단 유전학 512
   25.2  약물유전체학과 인종집단 514
      25.2.1  증후와 차이점의 중요성  514
      25.2.2  임상약물시험 515
      25.2.3  약물유전체 의학의 임상적 통합 516
      25.2.4  비용 517
   25.3  인종과 민족성의 적절한 사용 518
   25.4  결 론 518
   25.5  참고문헌 520

제26장  혈관 프로테오믹스의 개인별 맞춤 치료로의 전환 521
  개 요  521
   26.1  서론 521
   26.2  분리된 혈관 리간드 또는 수용체에 대한 무세포 검색 522
   26.3  내피조직 유래 세포의 분자적 다양성의 표적화 523
   26.4  동물 모델에서 in vivo 혈관 표적화 524
   26.5  혈관을 목표로 한 세포독성물질들 524
   26.6  인체를 대상으로 하는 in vivo 혈관 표적화 525
   26.7  미래의 방향 525
   26.8  감사와 발표  526
   26.9  참고문헌 527

제27장   분자유전학과 약물유전체학의 주요한 용어 사전 529
  개 요  529
   27.1  Alphabetical Listing of Genomic Terms 529
Index 541